PSA应用的注意事项

　　陈善闻 复旦大学附属华山医院泌尿外科、男科

　　张高岳 嘉兴市第一医院泌尿外科、男科

　　1979年Wang首先从人体前列腺组织中分离和提纯出前列腺特异性抗原(Prostate—specific antigen，PSA)，PSA在临床上得到广泛的研究和应用，成为前列腺癌(Prostate cancer，Pca)诊断、治疗和随访中最重要的肿瘤标志物。1991年Stennmn等发现：测定游离PSA(fPSA)可提高PSA诊断Pca的特异性。PSA试验对局限性Pca诊断的重要性已经被充分肯定，尤其是与其它检测手段相配合，如直肠指检(DRE)、经直肠超声(TRUs)、前列腺活检等，使诊断敏感性更为提高。但是，Bunting等认为处于Pca发病年龄段的老年男性接受这些检查(医源性因素)可能造成前列腺组织损伤，并由此可能影响PSA水平；同时前列腺体积、射精、前列腺炎、急性尿潴留等(生理、病理因素)也对PSA有影响。因此明确哪些因素会引起PSA水平的改变以及影响时间的长短，对提高PSA的临床应用价值至关重要。

　　1 PSA组成

　　PSA是由前列腺上皮分泌的一种酸性蛋白酶，分泌到精液，弥散到血液，是临床最有用的Pca肿瘤标志物，血清PSA由6种形式组成：游离PSA(f一PSA)、结合PSA(c—PSA)、a1抗糜蛋白PSA(PSA—ACT)、a2-巨球蛋白PSA(PSA-AMG )、c一蛋白抑制因子PSA(PSA—PC)、aI-抗糜蛋白酶PSA(PSA-AT)和a-胰蛋白酶抑制剂PSA(PSA-IT)。

　　2 PSA影响因素

　　正常男性血清tPSA值：0.0～4.0ng／ml，fPSA值：0.00一0.93 ng／ml，f/t值：0.15—0.93，昼夜变化极小，但应注意：①生理、病理因素的影响；②医源性因素的影响。

　　2.1 生理和病理因素影响

　　2.1.1 前列腺体积Roehrbom等研究表明，一组55例患者的前列腺体积，从第一次32±6ml到第二次49±5ml，再到第三次81±29ml；而PSA水平相应从第一次0.9±0 3 ng／ml到第二次2.2±0.6 ng／ml，再到第三次5.4±1.7 ng／ml。前列腺体积和PSA关系：①体积越大，PSA水平越高；② >60岁，每年体积增大0.5ml，每年PSA升高0.04 ng／ml。

　　2．1．2 射精 Tchetgen等研究表明，射精后1h，87％病人PSA升高0.80±1.32 ng／ml，射精后24h，92％恢复到基础值，建议禁欲48h再抽血；Herschman等研究认为：射精1h后，fPSA和tPSA增高，6h后fPSA恢复到基础值，tPSA在6h-24h仍然高；Stenner等研究认为射精后，PSA首先下降，9h后升高，12h恢复到基础值，并且PSA基础值越高变化越大；Yavascaoglu和Heidenreich等研究认为射精和PSA的关系在年青人中无统计学意义。

　　2.1.3前列腺炎可以伴PSA显著增高。 Neal等动物实验与临床研究表明，猴5 -7天内，血PSA升高4—20倍(动物)；10例急性细菌性前列腺炎血PSA升高4.1—80 ng／ml (28.5 )，治愈后4例PSA恢复正常，6例仍高(临床)。Yaman等提出亚急性前列腺炎PSA增高；Kravchick等提出急性前列腺炎PSA增高。Nadler等研究表明，前列腺炎可能是临床无癌病人PSA升高的重要原因：①上皮细胞分泌增多；②血管通透性改变；③正常生理屏障破坏；④细胞凋亡导致释放增多。

　　2.1.4 急性尿潴留 Roehrbom等研究表明急性尿潴留可引起PSA突然升高。幅度：Annitage等认为大于10 ng／ml；Semjonow等认为比缓解高6倍。主要原因：①多由前列腺增生(BPH)所致，体积大；②微梗死导致PSA过度释放。

　　2.1.5 前列腺病变①正常：正常前列腺组织每增加1克，PSA升高0.1 ng／ml；②BPH：BPH的前列腺组织每增加1克，PSA升高0.3 ng／ml；③Pca：Pca的前列腺组织每增加1克，PSA升高3.5 ng／ml；Pca引起血PSA升高的原因(80％)：①组织结构和基底膜的破坏、引起PSA直接进入血液；②癌细胞的蛋白水解酶活性增强导致细胞间隙的PSA进入血中。

　　2.1.6 年龄相关性

　　2.2 医源性因素影响

　　2．2．1 DRE DRE是前列腺疾病的常规检查，DRE对PSA的影响，不同的文章有不同的结论，一般说PSA水平上升2- 5.5倍，特别是原先PSA水平较高的患者。Omstein等检测了93例DRE前后的PSA及fPSA，结果二者均有不同程度的升高。Lechevallier等提出DRE显著影响PSA水平，主要影响fPSA水平，结合PSA影响较少，大多数3天内恢复正常。Brawer等测定了26个病人DRE之前和之后5及30分钟时的PSA浓度，发现没有显著改变。可能因为他们检测的时间太短，使PSA来不及跨越前列腺导管系统和毛细管等生理屏障而扩散。

　　2．2．2 前列腺穿刺活检是一个侵袭性检查，可显著升高PSA水平。理由：①破坏前列腺血尿屏障导致PSA渗漏；②RT-PCR由(-)变(+)；③ 前列腺穿刺活检后，fPSA不与a1 一抗糜蛋白酶结合而以游离状态放入血中。幅度：Deliveliotis等报道，96％立即升高，43％持续2周。Yuan等报道，100例行前列腺穿刺活检患者中92例PSA升高，平均比基础值升高5.9倍，他们还发现PSA升高的幅度及持续时间与活检取标本块数有关，取3块或3块以下的，PSA平均升高1.63±1.12倍，平均持续1.43±0.48周；取3块以上者，PSA平均升高6.24±1.10倍，平均持续2.133±0.14周。Lechevallier等为评价直肠超声引导下穿刺活检对PSA和fPSA的影响，对48例患者分别于穿刺前及穿刺后1h、8d，30d测定PSA和fPSA，结果穿刺后1h、8d的PSA、fPSA、f／t PSA均有显著变化，所不同的是8d时f／t PSA不是增高而是低于穿刺前水平，1个月后降至75％。Oesterling等报道19例行前列腺穿刺活检的病人，活检后平均PSA增加7.9ng／ml，活检阳性的病人血清PSA平均增加16.4ng／ml，活检阴性的病人血清PSA平均增加4.8ng／ml，根据活检后72h，间隔4周或更长时间的检测发现，回到一个稳定的PSA基线值的时间，癌症病人需l5天(5- 2l天)，非癌症病人需l7天(3-30天)，所以PSA、fPSA、f／t PSA应在1个月后检查。

　　2.2.3 经尿道前列腺治疗它们包括TURP、TUVP、激光和微波等治疗，主要用于治疗BPH所引起的下尿道梗阻和Pca的姑息手术。它们可升高PSA10- 23倍，术后3个月内逐渐下降至术前水平；BPH比Pca升高幅度大(因为富含腺泡)。Cetinkaya等提出TURP显著提高tPSA和fPSA水平，但f／t PSA比值变化不明显；Kupeli等提出TURP显著提高PSA水平，6周后降至术前水平。所以应在经尿道前列腺治疗后3个月检查PSA。

　　2.2.4 保列治Oesterling等提出，6个月保列治治疗使腺体缩小20％，血清PSA下降50％，12月后恢复正常；保列治对BPH血清PSA的抑制要比对Pca强。Span等提出保列治能减缓PSA水平上升速度：保列治治疗12个月，病人PSA的升高延缓了8个月；治疗24个月，病人PSA的升高延缓了14个月。理由：BPH和Pca与雄激素双氢睾酮密切相关，睾酮向双氢睾酮的转化是由5 a-还原酶介导的，因而5a-还原酶抑制剂可导致25％的前列腺体积减小，同时血清PSA下降，而保列治是5a-还原酶抑制剂。用保列治治疗BPH时，血清PSA浓度应考虑乘2；若要血清PSA浓度不受影响，要在停药后12个月检查。另外，当一病人在用保列治治疗l2个月后，若血清PSA浓度没像预期的那样下降50％，临床上将增加对Pca的怀疑。当然，一些病人的PSA水平下降不完全是等称的，这里有非依赖型的病人，准确依赖应当测定血清双氢睾酮。

　　2.2.5 TRUS Hughes等报告TRUS对PSA的影响，将64例Pca和21例前列腺炎患者分别接受TRUS检查，结果Pca组PSA水平与检查前相比无明显变化，而前列腺炎组TURS后PSA平均升高了1.3倍，变化十分显著；与此相反，Yuan及Deliveliotis等认为TRUS对PSA的影响仅仅存在少数人群，分别为11％和12.6％；Cetinkaya等认为TRUS对PSA对影响是24小时后显著提高tPSA和fPSA水平，但f／t PSA比值变化不明显。

　　2.2.6 膀胱镜检查Oesterling等将69例患者随机分成硬性膀胱镜检查组、纤维膀胱镜检查组和对照组，检查前和检查后24小时分别测定PSA。结果三组的PSA平均变化值分别是0.1、0.05、0.05，均无显著性差异。因此认为膀胱镜检查(无论是硬性还是纤维膀胱镜)后测定的PSA结果是准确而又可信的。但最近的研究结果显示，纤维与硬性膀胱镜检查对PSA的影响还是存在差别的。与镜检前相比，前者仅仅引起PSA升高0.1ng／ml(P>0.05)；而后者则会引起PSA升0.15ng／ml(P=0.04)，有显著差异。这可能是膀胱镜检查时，虽然有石蜡油润滑前列腺尿道部，但膀胱镜接触增大的前列腺，对前列腺增生部位有挤压作用，从而使前列腺释放tPSA、fPSA入血引起检测值增高。建议测定PSA在纤维膀胱镜检后48小时或硬性膀胱镜检后l4天进行以避免假阳性结果。

　　3 PSA的临床扩大应用

　　由于上述原因，用PSA来检测Pca，存在着较高的假阳性率和假阴性率，为提高其诊断价值，校正的参数、变化率、年龄特异性参考、不同分子形式被扩大应用到临床。

　　3.1 PSA密度(Prostate specific antigen density，PSAD)

　　PSAD=血清总PSA(ng／ml)／前列腺体积V(cm3)

　　V=长(cm)×宽(cm)×高(cm)×0.52；正常值截点：0.15，高于此值要疑为Pca，应活检。Bazinet认为，以0.15为截点来决定是否活检，是安全有效的，能减少被活检人数，并不影响检出率。Seaman等研究77例PSA为临界水平的患者，PSAD<0.15，无其他(+)，活检阳性率6％；psad>0.15，一项(+)，活检阳性率18％。

　　3.2 移行带PSA密度(Prostate specific antigen density-transition zone，PSAD-TZ)

　　PSAD-TZ=PSA(ng／ml)／移行带体积(cm3)，正常值截点为0.35，高于此值者活检，依据：BPH主要是移行带增生。Michielsin等对PSA 4～

　　15ng／ml患者进行研究：PSAD值0.12为截点，活检(+)55％；PSAD-TZ值0.35为截点，活检(+)7％。因此认为PSAD-TZ比PSAD更能提高准确性。但亦有作者提出不同报告。

　　3.3 PSA速度(Pro6tate specific antigen velocity，PSAV)

　　PSVA=[(PSA2-PSA1)／T1+(PSA3一PSA2)／T2]／2 PSA1、PAS2、PAS3分别为第1、2、3次的血清PSA，T1、T2分别为第1、2和第2、3测量间隔时间(年)，3次间隔时间至少大于2年，正常值截点0.75。其优点：①有助于鉴别年龄或Pca引起的升高；②有助于决定是否再活检。据Carter报告的一组病例：72％Pca每年PSAV≥0.75ng／ml；5％非Pca每年PSAV≥0.75ng／ml。

　　3.4 f/t PSA

　　正常值截点0.18，Pca血清结合PSA值大于BPH，Pca血清游离PSA值小于BPH。王行环认为：大于0.25，为正常，Pca危险极低：小于0.15，为异常，高度怀疑Pca。

　　4 小结

　　综上所述，前列腺炎、急性尿潴留、前列腺穿刺活检、经尿道前列腺治疗和服用保列治等因素对PSA、tPSA的影响是公认的，但这种影响能持续多久，其它因素如射精、DRE、TRUS和膀胱镜检查等对PSA、tPSA是否有影响及程度还需要大量临床调查证实。血清PSA作为Pca诊断的有效预测手段，已得到一致公认。当PSA水平在灰区范围内，PSAD、PSAD-T2、f/tPSA及PSAV都较PSA的诊断准确性有明确的提高，但总体的敏感性和特异性仍有待进一步完善和提高。所以医护人员综合考虑PSA结果，对不同的患者要在不同的时间选择不同的PSA参数。

　　陈善闻医生上海 上海 上海复旦大学附属华山医院 泌尿外科

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